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威尼斯人现金赌场游戏|NBT:重装上阵,干翻实体瘤!科学家开发携带PD-1抗体的“装甲”CAR-T细胞,给实体瘤一记重拳|

发布与: 2020-01-01 11:43:59    人气: 3148
装甲car-t治疗小鼠存活更长装甲car-t可不只有强大这一个卖点。研究者们检查了小鼠的体内,发现在肿瘤接种120天的时候,依旧能够检测到相应的装甲car-t细胞,可谓是超长待机了!疗效优于car-t+pd-1抗体的组合除此之外,研究者还检测了小鼠体内的pd-1抗体和scfv的去向。这意味着抑制免疫检查点带来的全身的副作用将会大大减少。目前研究者们正在设计临床试验,希望这些披上了厚厚装甲的car-

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威尼斯人现金赌场游戏,如果要说近年来癌症治疗领域最爆炸的进展,那必须是免疫治疗的出现;如果在免疫治疗里面再挑大个儿,则绝对不能错过car-t和免疫检查点抑制剂。

可是这两种治疗方法也并非完美,在临床上应用还有诸多限制。比如,car-t在治疗血液癌症上已经拿下一城,但是在抗击实体瘤方面还有待探索[1];而免疫检查点抑制剂能够切实提高免疫系统的功能,在治疗实体瘤上颇有成效,不过它们也会带来比较严重的免疫相关副作用[2-4]。

“怎么能够让car-t更好?”“我们决定将两种治疗方式结合起来。”

说出这句话的纪念斯隆凯特琳癌症中心(mskcc)研究者、car-t疗法领域先驱renier brentjens携团队,将最新研究成果发表在了《自然生物技术》上。研究者们成功令二代car-t细胞分泌pd-1抗体单链可变片段(scfv),同时提高自身和肿瘤环境中t细胞的抗癌活性,对肿瘤的治疗效果等同、甚至比car-t+pd-1抗体的治疗效果更好![5]

而且这些scfv分泌范围局限在肿瘤附近,基本不会进入血液循环,在令car-t细胞抗癌活性更高、存续更久的同时,保证了较低的副作用。

名副其实的装甲car-t!

通讯作者renier brentjens

想要结合car-t和免疫检查点抑制剂可没有那么容易,了解car-t的人都清楚,往细胞上多添一个额外的蛋白质是多么困难的事情,直接怼一个pd-1抗体上去显然不现实。

于是研究者选择了pd-1抗体可变区的一个片段(scfv),它就像一个迷你pd-1抗体,也能够很好地结合pd-1,避免癌细胞逃过t细胞的免疫监视。

重组car结构

装甲car-t分泌的scfv能够很好地结合pd-1

有了合适的思路,研究者首先尝试构筑小鼠用的装甲car-t。他们选择了cd19、muc16两种癌症特异性抗原,前者常出现于部分血液癌症中,后者则是卵巢癌和胰腺癌的标志;结合小鼠cd28和cd3zeta,成功制造了两种car-t细胞,19m28mz和4h11m28mz,并给它们加上了挑选出的scfv——rmp1-14。

研究者在小鼠卵巢癌转移模型中尝试了这两种装甲car-t细胞,并且同时对照了普通car-t+直接注射scfv的组合疗法。显然,装甲car-t的治疗效果比单独使用普通car-t要更好,和car-t+scfv效果类似!

装甲car-t治疗小鼠存活更长

装甲car-t可不只有强大这一个卖点。研究者们检查了小鼠的体内,发现在肿瘤接种120天的时候,依旧能够检测到相应的装甲car-t细胞,可谓是超长待机了!

另一方面,从免疫检查点抑制中获益变强的可不只有装甲car-t,肿瘤微环境中的普通t细胞也受到“鼓舞”,表达的cd80、cd107α、ifn-γ、颗粒酶b等与抗癌活性相关的细胞因子也都有所上升。

普通t细胞也获得了更强的杀伤力

在小鼠免疫系统中获得了初步的成功,研究者们又筛选了人源的pd-1抗体片段,最后确定了实验中表现得最稳定的e27片段,成功构建了人源的装甲car-t。

人源化装甲car-t的表现与小鼠装甲car-t保持了一致,能够有效抑制pd-1,而且在与癌细胞共培养的过程中,还表现出了比普通car-t更好的增殖能力。

人源化装甲car-t也能够很好地结合pd-1

比普通car-t增殖能力更强

那赶紧在小鼠体内测试一下装甲car-t的真正威力吧!

在淋巴瘤和卵巢癌两种小鼠模型中,人源装甲car-t均表现出了比普通car-t更好的疗效,小鼠的存活期大大延长了!

淋巴瘤模型

卵巢癌模型

而且更令研究者惊喜的是,装甲car-t比普通car-t+pd-1抗体表现出了更好的疗效!

疗效优于car-t+pd-1抗体的组合

除此之外,研究者还检测了小鼠体内的pd-1抗体和scfv的去向。

通过荧光成像,可以清楚看到,pd-1抗体注射到小鼠体内之后很快便扩散到全身,而scfv因为是car-t分泌,相对来说范围更加精准,基本保持在肿瘤之内,研究者也没有在小鼠血清中检测到scfv,说明它们很少或者根本没有进入血液循环。

这意味着抑制免疫检查点带来的全身的副作用将会大大减少。

可见scfv基本局限在肿瘤内

brentjens教授认为,这种方法可以为car-t提供新的平台,“我们可以建立分泌不同分子的car-t,根据患者的需求量身定制。”[6]

确实,免疫检查点除了pd-1还有ctla-4,甚至lag-3、tim-3,这些都是未来可能被添加到car-t上的新武器。

目前研究者们正在设计临床试验,希望这些披上了厚厚装甲的car-t,能够狠狠碾过癌细胞!

编辑神叨叨

日常吹mskcc~什么,你吹宾大?来来来,看看medical trend里,到底谁牛逼~

参考资料:

[1]jackson, h.j., rafiq, s. & brentjens, r.j. driving car t-cells forward. nat. rev. clin. oncol. 13, 370–383 (2016).

[2] brahmer, j.r. et al. safety and activity of anti-pd-l1 antibody in patients with advanced cancer. n. engl. j. med. 366, 2455–2465 (2012).

[3]powles, t. et al. mpdl3280a (anti-pd-l1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. nature 515, 558–562 (2014).

[4]topalian, s.l. et al. safety, activity, and immune correlates of anti-pd-1 antibody in cancer. n. engl. j. med. 366, 2443–2454 (2012).

[5]https://www.nature.com/articles/nbt.4195

[6]https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

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本文作者 | 代丝雨

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